Le seul cas où le diagnostic peut être posé avec une quasi certitude est la constatation d’une séroconversion chez un patient antérieurement sérologiquement négatif pour le VHC, associée ou faisant suite à un épisode cytolytique d’aspect aigu, avec recherche d’ARN du VHC positive, dans les 4 mois suivant une exposition à un risque de transmission. Cette situation se rencontre habituellement au cours du suivi après AES, ou de la surveillance régulière d’un toxicomane. En l’absence d’une sérologie antérieure négative connue, le diagnostic est en général certain devant une cytolyse hépatique importante (entre 10 et 20 N) associée à une PCR positive pour le VHC et à l’absence d’autre cause. Dans cette situation, la notion d’une contamination potentielle est importante.

Le syndrome clinique, quand il existe, et les anomalies biologiques non spécifiques (augmentation de l’activité sérique de l’ALAT>10N) peuvent être constatées 2 à 12 semaines après la contamination.
La sérologie devient positive 20 à 150 jours après la contamination. Précocement négative, elle ne permet donc pas d’exclure le diagnostic et doit être contrôlée.
La recherche de l’ARN viral par PCR est le test le plus précocement positif (7 à 21 jours après la contamination).  Sa valeur n’est certaine que si le patient n’était pas porteur de l’ARN du VHC antérieurement.
La biopsie hépatique n’a pas d’intérêt en cas d’hépatite aiguë et ne doit pas être faite

L’hépatite aiguë C est asymptomatique dans 84 % des cas. Chez les 16% de patients symptomatiques, l’ictère est présent dans 44 à 68% des cas. Les autres symptômes (asthénie, dyspepsie et syndrome grippal).
non spécifiques, ne sont pas d’une grande aide au diagnostic. Au total, un syndrome clinique clairement évocateur d’hépatite, c’est à dire un ictère, n’est trouvé que dans 7 à 11 % des hépatites aiguës C.